乳腺癌已取代肺癌，成為全球第一大癌癥，嚴(yán)重威脅著女性生命健康?？笻ER2治療是HER2陽性乳腺癌患者的治療基石，當(dāng)前，如何克服耐藥問題已成為研究者探索的重點(diǎn)。一項(xiàng)樂普生物的新型抗HER2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）MRG002治療HER2陽性晚期實(shí)體瘤的多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)大的I期研究正在如火如荼地開展。吉林大學(xué)第一醫(yī)院呂錚副主任醫(yī)師、賈琳主治醫(yī)師收治的一例多線治療后進(jìn)展的HER2陽性晚期乳腺癌患者，經(jīng)MRG002治療僅2周期，肝轉(zhuǎn)移灶從由15.97 mm縮小至10.01 mm，評(píng)估為部分緩解（PR）。治療期間患者耐受性好。

病例簡(jiǎn)介

初診情況：絕經(jīng)后女性，6年前因“乳腺癌”行右乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理：（右側(cè)乳腺）浸潤性導(dǎo)管癌III級(jí)，腫塊大小3.5 cm*3 cm*2.5 cm，乳頭及各象限未見癌，乳腺旁淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移癌（6/15）。­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­免疫組化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、Ki67（+60%）。術(shù)后診斷為右側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌IV期?；颊呓?jīng)6線治療且使用過拉帕替尼、T-DM1等藥物，目前無有效的治療方案。

表1  患者的治療經(jīng)過

入組情況

綜合評(píng)估患者，ECOG評(píng)分為1分，具有符合RECIST v1.1定義的可測(cè)量病灶，并符合所有入組標(biāo)準(zhǔn)，于2021.4.20簽署知情同意書，2021.5.10入組接受MRG002治療?；颊呋€期多發(fā)轉(zhuǎn)移（肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移），2021.6.21治療第2周期時(shí)進(jìn)行了第1次影像學(xué)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶由15.97 mm縮小至10.01 mm（圖1）。評(píng)估為PR。同時(shí)患者治療期間耐受性好，不良反應(yīng)多為1級(jí)。

MRG002未來可期

乳腺癌已取代肺癌，成為全球第一大癌癥，嚴(yán)重威脅著女性生命健康。其中，HER2陽性乳腺癌占比約為20%~25%。曲妥珠單抗的問世顯著改善了這部分患者的預(yù)后，隨著患者生存期的延長(zhǎng)、靶向治療的廣泛應(yīng)用，耐藥已成為臨床亟待解決的重點(diǎn)問題。早在100多年前，著名的德國科學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Paul Ehrlich就提出了“魔術(shù)子彈”（magic bullet）的概念，隨著生物技術(shù)水平的發(fā)展，單克隆抗體研發(fā)的不斷突破，以ADC為代表的“魔術(shù)子彈”帶來了腫瘤治療領(lǐng)域的新希望，也成為了國內(nèi)外抗體藥物研發(fā)的新熱門。

這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)大的I期臨床研究旨在探索MRG002治療HER2陽性晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。7月2~3日，2021年中國臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)（BOC）暨Best of ASCO^®? 2021 China（BOA）上公布了研究的初步結(jié)果，MRG002安全性良好，16例可評(píng)估療效的乳腺癌患者客觀緩解率（ORR）高達(dá)50.0%，疾病控制率（DCR）高達(dá)81.3%。振奮人心的數(shù)據(jù)再次證實(shí)了ADC藥物的臨床應(yīng)用前景。

當(dāng)前，對(duì)于HER2陽性晚期乳腺癌，國內(nèi)外多個(gè)指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，二線治療有乳腺癌領(lǐng)域首個(gè)ADC類藥物T-DM1、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吡咯替尼等，三線治療尚未達(dá)成共識(shí)，多個(gè)ADC類藥物正在積極探索布局?；厥妆纠橄侔┗颊叩脑\療經(jīng)過，首先，患者在曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、吡咯替尼多個(gè)抗HER2靶向治療、化療、放療等多線治療后疾病進(jìn)展，納入臨床研究，予MRG002治療2個(gè)周期即觀察到了肝轉(zhuǎn)移灶的明顯縮小，療效評(píng)價(jià)為PR。MRG002在T-DM1經(jīng)治HER2陽性晚期乳腺癌患者中仍然有效，彰顯了MRG002強(qiáng)大的抗腫瘤療效，這與其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和創(chuàng)新的作用機(jī)制相關(guān)。MRG002由糖修飾曲妥珠單抗通過可酶切vc連接子與MMAE偶聯(lián)而成，高親和力的曲妥珠單抗可與腫瘤細(xì)胞表面HER2抗原特異性結(jié)合，內(nèi)化并釋放細(xì)胞毒有效載荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，從而干擾有絲分裂等微管相關(guān)功能，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。放眼當(dāng)下乳腺癌抗HER2治療研究進(jìn)展，MRG002對(duì)于T-DM1經(jīng)治患者依然具有良好的抗腫瘤活性，類似的結(jié)果僅在DS-8201相關(guān)研究中可見。第二，患者在治療過程中不良反應(yīng)可控。MRG002創(chuàng)新的經(jīng)修飾曲妥珠單抗在Fc區(qū)具有選擇性的較高巖藻糖基化水平，導(dǎo)致Fc與效應(yīng)免疫細(xì)胞結(jié)合減少，盡可能避免了MRG002對(duì)免疫細(xì)胞的潛在殺傷作用，保護(hù)了患者的免疫功能。隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，研究者將進(jìn)一步觀察MRG002的療效和安全性。

目前，這項(xiàng)MRG002治療HER2陽性晚期實(shí)體瘤患者的多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)大的I期臨床研究仍在積極開展，可喜的是，題為“FIH Phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors”的研究摘要成功被歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）2021年會(huì)收錄，而MRG002治療HER2低表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究也在布局。期待更多研究結(jié)果的發(fā)布，為這部分患者帶來新希望！

（病例提供和全文審校：吉林大學(xué)第一醫(yī)院賈琳主治醫(yī)師、呂錚副主任醫(yī)師）

文章來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)